РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ |
(19)
RU
(11)
(13)
C1
|
|||||||
|
||||||||
| Статус: | действует (последнее изменение статуса: 30.03.2023) |
| Пошлина: | учтена за 3 год с 23.02.2024 по 22.02.2025. Установленный срок для уплаты пошлины за 4 год: с 23.02.2024 по 22.02.2025. При уплате пошлины за 4 год в дополнительный 6-месячный срок с 23.02.2025 по 22.08.2025 размер пошлины увеличивается на 50%. |
|
(21)(22) Заявка: 2022104651, 22.02.2022 (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Дата регистрации: Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 22.02.2022 (45) Опубликовано: 15.06.2022 Бюл. № 17 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2746520 C1, 14.04.2021. RU 2754776 C1, 07.09.2021. RU 2729368 C1, 06.08.2020. EP 1568782 A1, 31.08.2005. MARCO A. et al. Von Willebrand factor and ADAMTS13 activity as clinical severity markers in patients with COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2021, 52(2), p.497-503. MANCINI I. et al. The ADAMTS13-von Willebrand factor axis in COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2021, 19(2), p.513-521. PHILIPPE A. et al. Von Willebrand factor collagen-binding capacity predicts in-hospital mortality in COVID-19 patients: insight from VWF/ADAMTS13 ratio imbalance. Angiogenesis. 2021, 24(3), p.407-411. TISCIA G. et al. The prognostic value of ADAMTS-13 and von Willebrand Factor in COVID-19 patients: prospective evaluation by care setting. Diagnostics (Basel). 2021, 11(9), p.1648. FAVALORO E.J. et al. Editor’s pick: Von Willebrand factor and ADAMTS13 in COVID-19 and beyond: a question of balance. EMJ Hematol. 2021, 9(1), p.55-68. Адрес для переписки: |
(72) Автор(ы):
(73) Патентообладатель(и):
|
(54) Способ лабораторной диагностики тяжести COVID-19 по определению соотношения активности фактора Виллебранда и ADAMTS-13
(57) Реферат:
Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для лабораторной диагностики тяжести COVID-19. Проводят определение фактора Виллебранда в крови. У пациента с диагнозом COVID-19, подтвержденным лабораторно, при определении в плазме крови фактора Виллебранда оценивают его ристоцитин-кофакторную активность и, дополнительно, определяют активность ADAMTS-13. Затем рассчитывают соотношение активности фактора Виллебранда и ADAMTS-13. При соотношении менее 1,55 диагностируют у пациента легкую степень тяжести COVID-19. При соотношении более 1,55 диагностируют у пациента среднюю или тяжелую степень COVID-19. Способ обеспечивает возможность высокочувствительной и высокоспецифичной лабораторной диагностики, позволяющей с высокой точностью прогнозировать тяжесть течения COVID-19, за счет определения соотношения ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и активности ADAMTS-13 у пациента в крови. 3 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно клинической лабораторной диагностике, может быть использовано для выявления больных с COVID-19 легкой, средней и тяжелой степенью заболевания. На основании данных изобретения пациентов можно стратифицировать на группы тяжести, согласно которым будут использоваться различные алгоритмы административных и медицинских действий.
При COVID-19 наблюдается дисбаланс между фактором Виллебранда (vWF) и дезинтегрин-подобная металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина 1,13 (ADAMTS-13). Концентрация и активность vWF повышается, а уровень и активность ADAMTS-13 снижается; недостаточность ADAMTS-13 приводит к накоплению сверхбольших мультимеров vWF, что индуцирует спонтанное образование микротромбов в артериолах и капиллярах с последующим развитием ишемии тканей и органов [1]. Наиболее тяжелый дефицит ADAMTS-13 возникает при тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП), расстройстве, характеризующемся уровнем ADAMTS-13 менее 10% от нормы, поэтому тромбоз является ключевым признаком ТТП [2]. Относительный дефицит ADAMTS-13 может возникать при различных патофизиологических состояниях, включая вторичные микроангиопатии [3]. Люди, с исходно невысоким уровнем vWF (группа крови I (О)), имеют низкий риск инфицирования и развития тяжелой формы COVID-19 по сравнению с другими лицами, имеющими II (А), III (В), IV (AB) группы крови [4]. Цитокиновый профиль при COVID-19 не только способствует высвобождению vWF из эндотелия, но и снижает синтез и активность ADAMTS-13 [5]. Следовательно, необходимо оценивать баланс между активностью vWF и ADAMTS-13.
Известен лабораторный способ определения тяжести течения инфекции с помощью оценки уровня ADAMTS-13. Основной результат данного исследования - умеренное снижение активности ADAMTS-13, которое коррелировало с тяжестью заболевания и внутрибольничной летальностью. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) была исключена ввиду отсутствия глубокого дефицита ADAMTS-13 у пациентов, что указывало на вторичную тромботическую микроангиопатию (ТМА), которая обусловливается инфекциями [5]. Главный недостаток данного способа - отсутствие оценки активности ADAMTS-13.
Также возможна оценка тяжести течения инфекции COVID-19 путем определения активности фактора Виллебранда в сыворотке крови. При увеличении уровня ФВ относительно верхней границы нормы в 1,3-1,5 раз диагностируют легкое течение инфекции, в 1,51-2,5 раз относительно верхней границы нормы - средней тяжести течение инфекции, в более 2,51 раз относительно верхней границы нормы - тяжелое течение инфекции. Недостаток этого способа - отсутствие оценки количества и активности ADAMTS-13 [7].
Наиболее близким к нашему способу является способ определения соотношения vWF:RCo/ADAMTS-13 для мониторинга состояния госпитализированных пациентов с COVID-19. Соотношение vWF:RCo/ADAMTS-13≥5,7 (AUC=0,81 [0,70-0,92], Р<0,001 прогнозировало поступление в отделение реанимации и интенсивной терапии. Соотношение vWF:RCo/ADAMTS-13≥6,5 прогнозировало внутрибольничную смертность AUC=0,71 (Р=0,003).
Заявляемый способ лабораторной диагностики позволяет прогнозировать течение легкой или средней и тяжелой степени COVID-19, демонстрирует более высокую точность прогноза относительно течения COVID-19 (AUC=82,6) по сравнению со способом-прототипом (AUC=0,81) с высокой специфичностью Sp=90%. Точность прогноза течения заболевания является важным критерием для маршрутизации и применения/изменения тактики лечения пациента.
Технической задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является создание высокочувствительного и высокоспецифичного способа лабораторной диагностики, позволяющего с высокой точностью прогнозировать тяжесть течения COVID-19.
Задача достигается следующим образом: у пациента с диагнозом COVID-19, подтвержденным лабораторно, определяют соотношение ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и активности ADAMTS-13. Пороговое значение данного показателя, отличающее пациентов с легким течением COVID-19 от пациентов со среднем и тяжелым течением инфекционного процесса - 1,55 (р=0,0005).
Для решения поставленной задачи нами проведено обсервационное проспективное исследование. Был обследован 141 пациент с подтвержденным диагнозом COVID-19 различной степени тяжести: легкая (n=39), средняя (n=65), тяжелая (n=37). Тяжесть COVID-19 устанавливали на основании временных методических рекомендаций Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [6]. Взятие образца крови проводили при обращении за медицинской помощью или на 2-3 сутки пребывания в стационаре. У пациентов с диагнозом COVID-19, подтвержденным лабораторно, определяли соотношение ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и активности ADAMTS-13 в плазме крови. Получены следующие результаты: пороговое значение данного показателя, отличающее пациентов с COVID-19 легкой степени от пациентов со средней и тяжелой степенью - 1,55 (AUC=82,6%, Se=73,3%, Sp=90%; Р<0,0001).
Использование данного способа подтверждается конкретными клиническими примерами:
Пример 1.
Пациентка 3. 29 лет наблюдалась амбулаторно с клиническим диагнозом: легкое течение COVID-19, температура тела 37,5°С, катаральные явления, SpO2 97%, по данным КТ органов грудной клетки изменений не выявлено. Соотношение ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и активности ADAMTS-13 в плазме крови составило 0,8. Госпитализация не потребовалась.
Пример 2.
Пациент К., 59 лет, поступил в инфекционное отделение с клиническим диагнозом: COVID-19 средней степени тяжести, температура тела 39°С, катаральные явления, кашель, одышка при обычных нагрузках, SpO2 94%, двусторонняя полисегментарная пневмония, по данным КТ органов грудной клетки объем поражения легочной ткани пациента составил 32%. Соотношение ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и активности ADAMTS-13 в плазме крови составило 3,3.
Пример 3.
Пациентка О., 76 лет, поступила в отделение анестезиологии и реанимации с клиническим диагнозом: COVID-19 тяжелое течение, температура тела 39,2°С, головная боль, малопродуктивный кашель, одышка в состоянии покоя, SpO2 90%, двусторонняя полисегментарная пневмония, по данным КТ органов грудной клетки объем поражения легочной ткани пациентки 78%. Соотношение ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и активности ADAMTS-13 в плазме крови составило 4,2.
Список литературы
1. S. Е. Ward et al, "ADAMTS13 regulation of VWF multimer distribution in severe COVID-19," J. Thromb. Haemost., vol. 19, no. 8, pp.1914-1921, Aug. 2021, doi: 10.1111/JTH.l 5409.
2. R. Blennerhassett, J. Curnow, and L. Pasalic, "Immune-Mediated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Narrative Review of Diagnosis and Treatment in Adults," Semin. Thromb. Hemost., vol. 46, no. 3, pp. 289-301, Apr. 2020, doi: 10.1055/S-0040-1708541.
3. C. Aigner, A. Schmidt, M. Gaggl, and G. Sunder-Plassmann, "An updated classification of thrombotic microangiopathies and treatment of complement gene variant-mediated thrombotic microangiopathy," Clin. Kidney J., vol. 12, no. 3, pp. 333-337, Jun. 2019, doi: 10.1093/CKJ/SFZ040.
4. Z. W. Mei, X. M. R. van Wijk, H. P. Pham, and M. J. Marin, "Role of von Willebrand Factor in COVID-19 Associated Coagulopathy," J. Appl. Lab. Med., vol. 6, no. 5, pp. 1305-1315, Sep. 2021, doi: 10.1093/JALM/JFAB042.
5. G. Mobayen et al, "Severe COVID-19 is associated with endothelial activation and abnormal glycosylation of von Willebrand factor in patients undergoing hemodialysis," Res. Pract. Thromb. Haemost., vol. 5, no. 6, Aug. 2021, doi: 10.1002/RTH2.12582.
6. "Временные методические рекомендации 'Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)' Версия 10 (утв. Министерством здравоохранения РФ 8 февраля 2021 г.)."
7. Определение активности фактора Виллебранда как способ лабораторной диагностики тяжести течения инфекции SARS-CoV-2. RU (11) 2 746 520 (13) С1.
Формула изобретения
Способ лабораторной диагностики тяжести COVID-19, включающий определение фактора Виллебранда в крови, отличающийся тем, что у пациента с диагнозом COVID-19, подтвержденным лабораторно, при определении в плазме крови фактора Виллебранда оценивают его ристоцитин-кофакторную активность и, дополнительно, определяют активность ADAMTS-13, затем рассчитывают соотношение активности фактора Виллебранда и ADAMTS-13, при соотношении менее 1,55 диагностируют у пациента легкую степень тяжести COVID-19, а при соотношении более 1,55 диагностируют у пациента среднюю или тяжелую степень COVID-19.