РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ |
(19)
RU
(11)
(13)
C1
|
|||||
|
||||||
| Статус: | действует (последнее изменение статуса: 07.06.2023) |
| Пошлина: | учтена за 13 год с 10.08.2023 по 09.08.2024. Установленный срок для уплаты пошлины за 14 год: с 10.08.2023 по 09.08.2024. При уплате пошлины за 14 год в дополнительный 6-месячный срок с 10.08.2024 по 09.02.2025 размер пошлины увеличивается на 50%. |
|
(21)(22) Заявка: 2011133433/04, 09.08.2011 (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 09.08.2011 (45) Опубликовано: 27.12.2012 Бюл. № 36 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: С.S.TOWLER et al., Impact of Molecular Speciation on Crystal Nucleation in Polymorphic Systems: The Conundrum of γ-Glycine and Molecular 'Self Poisoning', J. AM. CHEM. SOC, 2004, vol.126, no.41, 13347-13353. R.DOWLING, Acceleration of crystal growth rates: an unexpected effect of tailor-made additives, CHEM. COMMUN., 2010, vol.46, 5924-5926. RU 2411233 C1, 10.02.2011. Адрес для переписки: |
(72) Автор(ы):
(73) Патентообладатель(и):
|
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАММА-ГЛИЦИНА ИЗ РАСТВОРОВ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, имеющего широкое применение в качестве биологически активной добавки. Способ заключается в том, что гамма-глицин получают из водных растворов глицина в присутствии малоновой кислоты. При этом перекристаллизацию ведут при добавлении в раствор не более 20 мол.% малоновой кислоты, причем при концентрациях в растворе малоновой кислоты менее 10 мол.% перекристаллизацию осуществляют путем насыщения глицином раствора при температуре до 50°С и последующего быстрого охлаждения раствора до 25-30°С. Процесс можно проводить многократно путем добавления свежих порций глицина в раствор после отделения осадка гамма-глицина. Способ позволяет упростить получение гамма-глицина из водных растворов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Область техники
Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, получение более активной кристаллической гамма-модификации глицина при кристаллизации в присутствии дикарбоновых кислот.
Уровень техники
Аминокислота глицин в настоящее время находит широкое применение в медицине. Препараты глицина способны уменьшать психоэмоциональное напряжение и агрессивность, повышать социальную адаптацию, нормализовать сон и повышать умственную работоспособность, уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и снижать токсическое действие алкоголя (Gannon M.C., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. II Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307). В США препараты глицина одобрены для лечения негативной симптоматики у больных шизофренией (Javitt D.C., Zylberman L, Zukin S.R. et al. II Am. J. Psychiatry. 1994. 151. №8. P. 1234-1236). Обычно рекомендуют сублингвальный прием таблетки глицина, при этом отмечено, что употребление раствора глицина менее эффективно, чем сухого препарата (Гусев Е.И., Комисарова И.А., Алферова В.В. и др. II Terra Medica. 2001. №4. С.37-38). Отсюда можно предположить, что биологическая активность глицина связана не только с его химической формулой, но и с характеристиками твердого вещества
При нормальных условиях могут быть получены α-, β- и γ- формы, значительно различающиеся между собой не только физическими, но и биологической активностью (Markel A.L., Achkasov A.F., Alekhina T.A., Prokudina O.I., Ryazanova M.A., Ukolova T.N., Efimov V.M., Boldyrev V.V. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2011, 98 (2), pp.234-240).
Кристаллическая структура α-формы глицина представляет собой димеры, образующие двойные центросимметричные слои, связанные между собой посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий. (Jonsson P.G, Kvick A. // Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833.). Структура гамма-модификации глицина имеет особенности, отличающие ее от структур двух других модификаций глицина (α-глицина и β-глицина), (пространственная группа симметрии Р31 или Р32, структура полярна и нецентросимметрична, построена из тройных спиралей, связанных водородными связями молекул глицина (Y. litaka // Acta Cryst, 1958, 11, Р.225-226).
Растворимость обеих форм глицина практически одинакова (Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137), поэтому объяснение различия в биологической активности форм глицина, по-видимому, стоит искать в области механизма растворения. В этой связи интересно отметить, что, по данным атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния (Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. II Cryst. Growth Design. 2005. V.5. №2. P.523-527.), при растворении полиморфных модификаций глицина в воде в раствор переходят не отдельные изолированные молекулы, но фрагменты исходных кристаллических структур - центросимметричные димеры, при растворении α-формы, и полярные цепочки - при растворении γ-формы.
На кристаллизацию полиморфных модификаций глицина из раствора сильно влияет рН. Для варьирования рН в литературе до сих пор использовали добавки уксусной кислоты или аммиака. В присутствии неорганических кислот и оснований образуются соли глицина и их кристаллогидратыi. Добавление в раствор глицина щавелевой и малеиновой кислот также дает соли или их сольваты (для щавелевой кислоты), состав которых зависит как от стехиометрического соотношения компонентов в исходном растворе, так и от условий кристаллизации (Tumanov N.A., Boldyreva E.V., Shikina N.E. (2010) Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications, 66 (6), pp. o279-o283).
В растворах по-видимому может происходить перегруппировка ассоциатов молекул глицина.
Известен способ получения гамма-модификации глицина (заявка на изобретение US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152 2006-11-23)), способ использования постоянного электрического поля в индукционной кристаллизации и контроле формирования кристаллов. Применение мощного постоянного электрического поля для пересыщенных растворов глицина с целью образования зародышей гамма-полиморфа глицина, благодаря создаваемой ориентации сильно полярных молекул глицина в ранее существовавших кластерах, тем самым помогая им организоваться в кристаллическую структуру. Процесс проводили в специальной высоковольтной камере. Диапазон напряжений 400-800 тыс. В/м. Пересыщение до 1,85-2 исходных водных растворов глицина получали при нагревании до 62-64°С и выдерживании при данной температуре в течение ночи. После чего растворы глицина медленно охлаждали до комнатной температуры. При напряженности 600 тыс. В/м происходила кристаллизация гамма-глицина в течение 30-90 мин. Начало зарождения кристаллов можно было наблюдать визуально по образованию игольчатых кристаллов.
Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования высоковольтной камеры, а также в необходимости поддержания высокопересыщенного состояния растворов в течение длительного времени.
Публикация международной заявки WO 0102075 - 2001-01-11 касается метода использования лазерного излучения для получения полиморфных модификаций, в частности, гамма-глицина из пересыщенных водных растворов глицина (3.7-3.9 моль/л) при температуре 50°С. Воздействуют мощным пучком лазера с длиной волны 1.06 мкм в импульсном режиме с частотой 10 импульсов в секунду. Через несколько часов возникают несколько кристаллов, которые через 1-2 дня достигают размеров 10 мм3.
Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования лазера, а также в длительности процесса.
Патентная заявка Японии JP 9067322-1997-03-11. Получение гамма глицина достигается быстрым охлаждением насыщенного раствора глицина (0.1-2.0 г глицина на 100 г воды). Насыщенный при 60-95°С водный раствор глицина подают в резервуар для кристаллизации, где поддерживается постоянная температура 20-45°С, достаточная для быстрого охлаждения раствора. После извлекают смесь кристаллического гамма-глицина и раствора и производят разделение твердой и жидкой составляющих.
Патентная заявка Японии JP 9003015-1997-01-07 на способ получения гамма-глицина путем перекристаллизации альфа-глицина. Перекристаллизацию проводят при нагревании в щелочных водных растворах (рН 10-14) в присутствии гидроксидов, карбонатов или окислов щелочных и щелочно-земельных металлов.
Недостатком данного способа является вероятность образования в указанном интервале кислотности среды (рН 10-14) относительно устойчивых солей глицина со щелочными и щелочно-земельными металлами, удаление которых из твердого осадка затруднено.
Раскрытие изобретения
Задача изобретения состоит в создании более простого способа получении гамма-глицина из растворов.
Пример 1
В 3-4 мл дистиллированной воды при 30-50°C растворяли навеску смеси порошков α-глицина и дикарбоновой кислоты общей массой 0,6 г. Были исследованы растворы с мольной долей кислоты 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 90%.
В качестве дикарбоновой кислоты использовали малоновую кислоту.
Кристаллизацию производили медленным испарением при комнатной температуре. рН растворов измеряли до и после выпадения кристаллов (портативный рН-метр Mettler Toledo Seven Go).
Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением СuKα, графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр DigiLab Excalibur 3100 (Varian)). Спектры НПВО были записаны в диапазоне 4000-550 см-1 с разрешением 2 см-1 с использованием приставки MIRacle ATR фирмы Pike. ИК-спектры обрабатывались в программе Digital Resolutions Pro 4.0. Индицирование рентгенограмм проводили при помощи программ PowderCell 2.3 и Eva Version 6.0 (пакет программ DIFFRACplus) с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD), а также полученных нами в ходе монокристальных рентгеновских экспериментов.
Глицин имеет свойство образовывать с некоторыми дикарбоновыми кислотами смешанные кристаллы, растворимость которых, как правило, ниже, нежели у чистого глицина, либо способствовать перекристаллизации α-глицина в γ-форму (в зависимости от концентрации кислоты). При небольшой исходной концентрации дикарбоновой кислоты может происходить повышение растворимости глицина. До определенной концентрации дикарбоновой кислоты в растворе над твердым осадком глицина не происходит образования смешанного кристалла и уменьшения, вследствие перехода в твердую фазу, концентрации дикарбоновой кислоты в растворе.
В таблице 1 приведены результаты перекристаллизации глицина в гамма-глицин в присутствии малоновой кислоты.
| Таблица 1 | |||
| Процент кислоты (мольный) | рН свежеприготовленного раствора | рН раствора после выпадения кристаллов | Результат кристаллизации |
| 1 | 4,58 | 4,36 | γ+α |
| 5 | 3,92 | 3,77 | α+γ |
| 10 | 3,59 | 3,44 | γ |
| 20 | 3,23 | 3 | γ |
| 30 | 2,97 | 2,74 | γ + кислый малонат глициния |
Пример 2
300-350 мг малоновой кислоты растворили в 25 мл воды. В полученном растворе растворили 8.5 г. глицина при нагревании до 50°С. После чего производили охлаждение до 25-30°С. После охлаждения выпадало ~2.5 г гамма-глицина, которые отделяли при фильтровании или декантировании раствора. При повторном добавлении массы глицина в раствор при соблюдении вышеописанных режимов нагревания и охлаждения количество глицина, выпавшего из раствора, несколько увеличивается, равно как и концентрация малоновой кислоты, что связано с частичным испарением раствора и его потерями при отделении осадка. Т.о. многократное использование маточного раствора позволяет снизить потери глицина при перекристаллизации.
Пример 2 показывает, что можно получать гамма-глицин при концентрациях малоновой кислоты в растворе менее 10 мол.%
Проведенный ВЭЖХ-анализ показал, что в случае кристаллов глицина, полученных из растворов дикарбоновых кислот, в данных кристаллах может присутствовать примесь дикарбоновой кислоты, в присутствии которой проводилась перекристаллизация.
Загрязнение получающегося гамма-глицина малоновой кислотой минимально и связано с испарением маточного раствора из декантированного остатка и устраняется путем однократной промывки этиловым спиртом.
Формула изобретения
1. Способ получения гамма-глицина из водных растворов глицина в присутствии малоновой кислоты, отличающийся тем, что перекристаллизацию ведут при добавлении в раствор не более 20 мол.% малоновой кислоты, причем при концентрациях в растворе малоновой кислоты менее 10 мол.% перекристаллизацию ведут путем насыщения глицином раствора при температуре до 50°С и последующего быстрого охлаждения раствора до 25-30°С.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят многократно путем добавления свежих порций глицина в раствор после отделения осадка гамма-глицина.
ИЗВЕЩЕНИЯ
PD4A Изменение наименования, фамилии, имени, отчества патентообладателя
(73) Патентообладатель(и):
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» (RU)
Дата внесения записи в Государственный реестр: 13.06.2023
Дата публикации и номер бюллетеня: 13.06.2023 Бюл. №17
QA4A Регистрация открытой лицензии
Дата регистрации открытой лицензии: 04.07.2023
(54)
Условия открытой лицензии:
(73) Патентообладатель:
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» (RU)
Адрес для переписки:
Дата внесения записи в Государственный реестр: 18.07.2023
Дата публикации и номер бюллетеня: 18.07.2023 Бюл. №20