РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ |
(19)
RU
(11)
(13)
C1
|
|||||
|
||||||
| Статус: | не действует (последнее изменение статуса: 01.12.2023) |
| Пошлина: | учтена за 9 год с 01.06.2019 по 31.05.2020. Возможность восстановления: нет. |
|
(21)(22) Заявка: 2011121912/15, 31.05.2011 (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 31.05.2011 (45) Опубликовано: 20.08.2012 Бюл. № 23 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: SU 1664323 A1, 23.07.1991. EA 009083 B1, 26.10.2007. SU 1464319 A1, 20.11.2002. SU 1680693 A1, 30.09.1991. RU 2005125660 A1, 20.07.2002. Адрес для переписки: |
(72) Автор(ы):
(73) Патентообладатель(и):
|
(54) ПРОИЗВОДНОЕ 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ) ПРОПИОНАТА - 5-БРОМНИКОТИНАТ 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ) ПРОПИОНАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - бромникотинату 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, (СН3)3N+НСН2СН2СООКRСОО-
где 
, обладающему повышенной противоишемической активностью. 1 табл., 1 пр.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым химическим соединениям, производным 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающим противоишемической активностью.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, Д-глюкуроновую кислоту, изотонический раствор для стимуляции гемопоэза (RU №2033152, публ. 20.04.1995).
Известна комбинация, в состав которой входят пероральные сахароснижающие препараты, ингибиторы АПФ, антиоксиданты и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, позволяющая снижать выраженность симптомов периневральной ишемии (RU №2402325, публ. 27.10.2010).
Предложенные фармацевтические композиции, представляют собой комбинацию, включающую два или несколько соединений с 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом, действующих однонаправлено, для повышения эффективности при лечении заболевания. Но использование нескольких компонентов в лечении увеличивает возможность проявления побочных эффектов отдельно взятого препарата, неудобство использования для больного и вероятность возникновения непредсказуемого эффекта при взаимодействии.
Известно использование фармацевтических композиций, содержащих 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат) и соль и/или соли янтарной кислоты, в твердой и/или жидкой форме, используемые в качестве противоишемического, антигипоксического, антиоксидантного при использовании в острой и подострой стадии различных гипоксических состояний, в частности у больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью (RU №2005125660, публ. 20.02.2007).
Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] синтетический аналог γ-бутиробетаина (ГББ) является конкурентным ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы. В основе действия препарата лежит уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение карнитинозависимого окисления жирных кислот. С одной стороны, милдронат вызывает ограничение транспорта в клетки активированных форм жирных кислот, с другой - задерживает их внутриклеточное накопление. Подобные изменения метаболических процессов приводят к предотвращению повреждения клеток при сохранении возможности транспорта АТФ из митохондрий в места его потребления и активизации гликолиза, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Таким образом, милдронат обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии (Недовишин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1999. Т.77. №3. С.41-43).
Стабилизация липопротеидных компонентов к перекисному окислению липидов (ПОЛ) под влиянием милдроната, проявившаяся уменьшением окисляемости липопротеидов за счет увеличения их антиоксидантного статуса, может быть объяснена наличием антиоксидантных свойств у этого препарата. Но сам милдронат, не обладающий свойствами антиоксиданта, повышает в организме концентрацию ГББ, так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь ГББ способен индуцировать образование оксида азота (NO), который действует как один из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме, что обусловливает эффекты милдроната.
Вместе с тем эффективность милдроната не достаточна. Принимая в расчет, важность изменений антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения противоишемической активности необходимо повышение антиоксидантного действия препарата за счет введения дополнительной антиоксидантной группы.
Задачей изобретения является создание нового производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающего более выраженной противоишемической активностью с наиболее выраженными антиоксидантными свойствами.
Поставленная задача достигается тем, что создается новое производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, полученное путем взаимодействием 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата с гидроокисью калия и 5-бромникотиновой кислоты в присутствии растворителя при нагревании.
где 
Модификация 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия - является новым химическим соединением и проявляет наиболее ярко выраженное противоишемическое и антиоксидантное действия перед препаратом сравнения милдронатом за счет введения новой функциональной группы
(5-бромникотинат), что позволило усилить антиоксидантное свойство нового химического соединения, тем самым обеспечить повышение противоишемического эффекта.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность более широкого использования нового соединения в медицине для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Предлагаемое соединение в патентной и научно-технической литературе не описано.
Пример получения 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия
К раствору 1,46 г (0,024 моля) калия гидроокиси в 40 мл 2-пропанола при 30-32°С и перемешивании добавляют 3,5 г (0,024 моля) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и выдерживают 20-25 минут. В полученный раствор загружают 4,85 г (0,024 моля) 5-бромникотиновой кислоты. Получают 8,18 г (выход 79,3%), мелкокристаллический, гигроскопичный продукт, Тразлож 210-212°С.
Найдено, %: С - 33,92; Н - 5,37; N - 10,23; Br - 18,09; C12H17N3O4K1Br1•2,5 H2O.
Вычислено, %: С - 33,42; Н - 5,34; N - 9,74; Br - 18,54.
ИК-спектр, см-1: 3472, 3360, 2968, 1628, 1588, 1556, 1488, 1384, 1320, 762, 688.
Фармакологические свойства заявленного соединения
Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения, растворенного в стерильном физиологическом растворе, или эталонного препарата (милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponin I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ
Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения, растворенного в стерильном физиологическом растворе, или эталонного препарата (Милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponin I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.
Наложение лигатуры на нисходящую ветвь левой коронарной артерии у кролика в контрольной группе животных приводило к развитию некроза миокарда, размер которого составил 27,3±1,2% от всего миокарда. Соответственно размер интактного миокарда составил 72,7±1,2% (таблица). При добавлении перед моделированием коронарооклюзии милдроната в дозе 90 мг/кг приводило к снижению размера некроза до 20,2±1,0. А введение производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - (5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия) - в дозе 237 мг/кг (расчет по молекулярной массе от милдроната) перед моделированием коронарооклюзионного инфаркта миокарда привело к достоверному уменьшению площади некротизированного миокарда до 16,0±0,8∗, а следовательно, к значительному увеличению выживаемости ишемизированного миокарда по сравнению с контролем и препаратом милдронат.
Результаты исследования действия производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающего противоишемической активностью, приведены в таблице.
| Показатели выживаемости миокарда через 30 минут после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда (M±m) | |||
| Группа | % некроза | % интактного миокарда | Уровень тропонина I |
| модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда (контрольная) | 27,3±1,2 | 72,7±1,2 | 16,26±1,9 |
| модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда+милдронат | 20,2±1,0∗ | 79,8±0,5 | 12,2±1,1∗ |
| модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда+5-бромникотинат триметилгидразиния пропионат калия | 16,0±0,8∗ | 84,0±1,2 | 7,7±1,5∗ |
| Примечание: ∗ - р≤0,05 при сравнении с контрольной группой | |||
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать улучшение показателей выживаемости ишемизированных тканей при введении модификации 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, обладающего наиболее выраженной противоишемической активностью с антиоксидантными свойствами.
Формула изобретения
Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, (СН3)3N+НСН2СН2СООКRСОО-,
где 
, обладающее противоишемической активностью.
ИЗВЕЩЕНИЯ
MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 01.06.2014
Дата публикации: 20.04.2015
PD4A Изменение наименования, фамилии, имени, отчества патентообладателя
(73) Патентообладатель(и):
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ») (RU)
Дата внесения записи в Государственный реестр: 10.04.2017
Дата публикации: 10.04.2017
NF4A Восстановление действия патента
Дата, с которой действие патента восстановлено: 19.04.2017
Дата внесения записи в Государственный реестр: 19.04.2017
Дата публикации: 19.04.2017
QB4A Государственная регистрация договора о распоряжении исключительным правом
Дата и номер государственной регистрации предоставления права использования по договору:
01.02.2018
Лицо(а), предоставляющее(ие) право использования: федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Лицо, которому предоставлено право использования: Открытое акционерное общество Управляющая компания "Белфарма" (RU)
Вид договора: лицензионный
Условия договора:
Дата внесения записи в Государственный реестр: 01.02.2018
Дата публикации и номер бюллетеня: 01.02.2018 Бюл. №4
QB4A Государственная регистрация предоставления права использования по договору
Дата и номер государственной регистрации предоставления права использования по договору:
05.06.2019
Лицо(а), предоставляющее(ие) право использования: федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Лицо, которому предоставлено право использования: Общество с ограниченной ответственностью "Научный Центр Белфарма" (RU)
Вид договора: лицензионный
Условия договора:
Дата внесения записи в Государственный реестр: 05.06.2019
Дата публикации и номер бюллетеня: 05.06.2019 Бюл. №16
QB4A Государственная регистрация предоставления права использования по договору
Дата и номер государственной регистрации предоставления права использования по договору:
19.06.2019
Лицо(а), предоставляющее(ие) право использования: Общество с ограниченной ответственностью "Научный Центр Белфарма" (RU)
Лицо, которому предоставлено право использования: Общество с ограниченной ответственностью "РУСХИМБИО" (RU)
Вид договора: сублицензионный
Условия договора:
Дата внесения записи в Государственный реестр: 19.06.2019
Дата публикации и номер бюллетеня: 19.06.2019 Бюл. №17
MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 01.06.2020
Дата внесения записи в Государственный реестр: 02.03.2021
Дата публикации и номер бюллетеня: 02.03.2021 Бюл. №7