ИЗ №2256663

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

(13)

(51) МПК
C07D 498/08 (2000.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус:	не действует (последнее изменение статуса: 23.07.2023)
Пошлина:	учтена за 5 год с 23.07.2007 по 22.07.2008. Патент перешел в общественное достояние.

(21)(22) Заявка: 2003122263/04, 22.07.2003

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
22.07.2003

(43) Дата публикации заявки: 27.02.2005 Бюл. № 6

(45) Опубликовано: 20.07.2005 Бюл. № 20

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: DE 28 47 427 A, 10.05.1979. US 4,217,277 A, 12.08.1980. US 4,007,169 A, 08.02.1977. SU 613725 A3, 30.06.1978. SU 1378783 A3, 28.02.1988. SU 1373324 A3, 07.02.1988.

Адрес для переписки:
121165, Москва, а/я 32, пат.пов. Т.Н.Коноплянниковой

(72) Автор(ы):
Гитлин И.Г. (RU),
Ремизова Н.Ю. (RU),
Василенко И.А. (RU),
Хайкин В.Л. (RU)

(73) Патентообладатель(и):
Гитлин Исаак Григорьевич (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНОРИФАМПИЦИНА-S (ВАРИАНТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия. Описывается способ получения 3-аминорифампицина-S, включающий взаимодействие 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре от 40 до 65°С в среде органического растворителя, и выделение целевого продукта, при этом при получении 3-аминорифампицина-S в качестве растворителя используют трихлорэтилен, затем осуществляют его замену на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему трихлорэтилена, после чего производят отгонку трихлорэтилена, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха. Также описывается вариант способа получения 3-аминорифампицина-S. Технический результат – сокращение времени реакции получения целевого продукта, упрощение и удешевление реакции, повышение выхода и чистоты целевого продукта. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения З-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия.

Описан способ получения 3-аминорифампицина-S непосредственной заменой водорода аминогруппой. Реагентом для такого введения аминогруппы служат азиды щелочных металлов. Последующее термическое разложение в среде формамида или пирролидона и перегруппировка 3-азидорифампицина-S приводит к целевому соединению. Выделение 3-аминорифампицина-S осуществляют путем хроматографического разделения на колонках с силикагелем или фракционной кристаллизацией из 2-метоксиэтанола. В результате получают чистое вещество с выходом около 20-30% (US 4007169 от 1977 г.).

Известны также способы получения 3-аминорифампицина-S замещением галоида аминогруппой. Аминосоединения из галоидопроизводных получают действием на них нитрита натрия в среде диметил-формамида с последующим восстановлением 3-нитрорифампицина-S до целевого продукта. Неоднозначность протекания процесса в этом случае определяет и сложную очистку 3-аминорифампицина-S. Выход не превышает 20% (US 4217277 от 1980 г.).

Прототипом настоящего изобретения является способ получения 3-аминорифампицина-S (DE №2847427 от 1979 г.) путем кислотного гидролиза четвертичных солей 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в среде хлороформа. После окончания реакции избыток гексаметилентетрамина отделяют фильтрацией, несколько раз промывают реакционную массу водой, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают досуха, а остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Получают целевое соединение с выходом 76%. В случае проведения процесса в тетрагидрофуране выход составляет 50%.

Недостатками вышеуказанных способов, в том числе и ближайшего аналога, являются значительная длительность процесса (8 часов), его технологическая сложность, связанная с многостадийностью выделения 3-аминорифампицина-S из реакционной массы, использование для перекристаллизации дорогого растворителя, а именно - 2-метоксиэтанола, невысокий выход целевого продукта и невозможность его использования на следующих стадиях синтеза рифабутина без дополнительной очистки.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является сокращение времени реакции получения 3-аминорифампицина-S (вдвое по сравнению с прототипом), упрощение и удешевление реакции, повышение выхода целевого продукта с содержанием 3-аминорифампицина-S до 94%, а также достижение такой степени чистоты, при которой качество полученного 3-аминорифампицина-S позволяет использовать его без дополнительной очистки на следующих стадиях синтеза рифабутина.

Указанный технический результат достигается тем, что 3-бромрифампицин-S вводят во взаимодействие с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре от 40 до 65°С в среде органического растворителя, при этом в качестве растворителя используют трихлорэтилен или этилацетат, осуществляют замену трихлорэтилена или этилацетата на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему трихлорэтилена или этилацетата, после чего производят отгонку трихлорэтилена или этилацетата, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример №1. 10 г 3-бромрифампицина-S и 6 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл трихлорэтилена и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3 часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 150 мл (соотношение трихлорэтилена и бутилацетата 1:3), удаляют трихлорэтилен путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой, фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 8.2 г (выход 89%) с содержанием основного вещества 95% (ВЭЖХ).

Пример №2. 10 г 3-бромрифампицина-S и 5 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл этилацетата и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3 часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 150 мл (соотношение этилацетата и бутилацетата 1:3), удаляют этилацетат путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой, фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 8.1 г (выход 86%) с содержанием основного вещества 93% (ВЭЖХ).

Пример №3. 10 г 3-бромрифампицина-S и 6 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл трихлорэтилена и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3-х часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 100 мл (соотношение трихлорэтилена и бутилацетата 1:2), удаляют трихлорэтилен путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой и фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 7.2 г (выход 75%) с содержанием основного вещества 92% (ВЭЖХ).

Пример №4. 10 г 3-бромрифампицина-S и 5 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл этилацетата и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3 часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 100 мл (соотношение этилацетата и бутилацетата 1:2), удаляют этилацетат путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой, фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 7.1 г (выход 76%) с содержанием основного вещества 93% (ВЭЖХ).

Примеры №№5-12, приведенные в таблице №1, иллюстрируют получение 3-аминорифампицина-S с использованием в качестве растворителя трихлоэтилена по примеру 1 с изменениями по параметрам:

Т - температура нагрева реакционной смеси;

t - время нагрева, час;

m - соотношение трихлорэтилена и бутилацетата.

Таблица №1

№ Т, °С t, час m Вес продукта г. /Выход от теории, % Содержание основного в-ва, %

5 55 3.5 1/4 8,3/90 95

6 65 2.5 1/4 7,1/72 93

7 45 4.5 1/4 8,2/88 95

8 40 6.0 1/4 8,1/86 95

9 60 4.0 1/5 8,0/88 94

10 50 4.0 1/5 8,3/90 95

11 45 4.0 1/5 7,9/85 95

12 40 4.0 1/5 7,6/82 95

Примеры 13-20, приведенные в таблице №2, иллюстрируют получение 3-аминорифампицина-S с использованием в качестве растворителя этилацетата по примеру 2 с изменениями по параметрам:

Т - температура нагрева реакционной смеси;

t - время нагрева, час;

m - соотношение этилацетата и бутилацетата.

Таблица № 2

№ Т, °С t, час m Вес продукта г. /Выход от теории, % Содержание основного в-ва, %

13 55 4.5 1/4 7,3/79 94

14 65 3.5 1/4 7,1/76 93

15 45 5.0 1/4 7,2/78 94

16 40 6.0 1/4 7,1/76 94

17 60 4.0 1/5 7,0/77 94

18 50 5.0 1/5 7,3/79 95

19 45 6.0 1/5 6,9/75 95

20 40 6.0 1/5 6,6/71 95

Формула изобретения

1. Способ получения 3-аминорифампицина-S, включающий взаимодействие 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре 40-65°С в среде органического растворителя, и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что при получении 3-аминорифампицина-S в качестве растворителя используют трихлорэтилен, затем осуществляют его замену на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему трихлорэтилена, после чего производят отгонку трихлорэтилена, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха.

2. Способ получения 3-аминорифампицина-S, включающий взаимодействие 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре 40-65°С в среде органического растворителя, и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что при получении 3-аминорифампицина-S в качестве растворителя используют этилацетат, затем осуществляют его замену на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему этилацетата, после чего производят отгонку этилацетата, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха.

ИЗВЕЩЕНИЯ

TK4A - Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях "Изобретения (заявки и патенты)" и "Изобретения. Полезные модели"

(21) Регистрационный номер заявки: 2003122263

Номер и год публикации бюллетеня: 20-2005

Страница: 553

Код раздела: FG4A

Напечатано:
Адрес для переписки: 121165, Москва, а/я 32, пат.пов. Т.Н. Коноплянниковой

Следует читать: Адрес для переписки: 121165, Москва, Г-165, а/я 15, ООО "ППФ-ЮСТИС"

Извещение опубликовано: 27.09.2005БИ: 27/2005

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

(21) Регистрационный номер заявки: 2003122263

Дата прекращения действия патента: 23.07.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010БИ: 20/2010

Таблица №1
№	Т, °С	t, час	m	Вес продукта г. /Выход от теории, %	Содержание основного в-ва, %
5	55	3.5	1/4	8,3/90	95
6	65	2.5	1/4	7,1/72	93
7	45	4.5	1/4	8,2/88	95
8	40	6.0	1/4	8,1/86	95
9	60	4.0	1/5	8,0/88	94
10	50	4.0	1/5	8,3/90	95
11	45	4.0	1/5	7,9/85	95
12	40	4.0	1/5	7,6/82	95

Таблица № 2
№	Т, °С	t, час	m	Вес продукта г. /Выход от теории, %	Содержание основного в-ва, %
13	55	4.5	1/4	7,3/79	94
14	65	3.5	1/4	7,1/76	93
15	45	5.0	1/4	7,2/78	94
16	40	6.0	1/4	7,1/76	94
17	60	4.0	1/5	7,0/77	94
18	50	5.0	1/5	7,3/79	95
19	45	6.0	1/5	6,9/75	95
20	40	6.0	1/5	6,6/71	95